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在当前减肥药赛道“百花齐放”的背景下，一些公司正另辟蹊径，试图以罕见肥胖症作为市场切入点，以此实现差异化竞争。

今年4月7日，Rhythm Pharmaceuticals宣布其评估黑皮质素-4受体（MC4R）激动剂Setmelanotide用于治疗获得性下丘脑肥胖症的关键3期TRANSCEND试验取得积极顶线结果。这项全球性试验达到了其主要终点，在成人和儿童患者中，与安慰剂相比，Setmelanotide实现了统计学显著且高度临床意义的体重指数（BMI）降低。

该研究顶线数据亮点包括：

• BMI降低的安慰剂校正差异为19.8%（N=120）；

•主要终点显示，所有接受Setmelanotide治疗的患者（n=81）的平均BMI较基线降低了-16.5%，而安慰剂组（n=39）的BMI变化为+3.3%，52周时差异显著（p<0.0001）；

• 80%接受Setmelanotide治疗的患者在52周时实现了BMI降低5%或更多。

这项全球3期TRANSCEND试验被认为是评估获得性下丘脑肥胖症疗法的最大规模、持续时间最长的安慰剂对照试验。除了主要终点和其他上述数据外，在第52周的关键次要终点中也观察到了具有临床意义的改善，包括：83%接受Setmelanotide治疗的患者实现了BMI降低5%或更多（n=33名18岁及以上的患者），或者BMI Z评分降低0.2或更多（n=48名18岁以下的患者）；以及对于12岁及以上的患者（n=81），每日最大饥饿评分的每周平均值相对于安慰剂校正后的平均变化为-1.4（p=0.003）。

消息公布当日，Rhythm股价大涨17%。

图源：雪球

获得性下丘脑肥胖是一种罕见的肥胖形式，发生在大脑下丘脑区域受损之后。该病最常见于颅咽管瘤、星形细胞瘤或其他罕见脑肿瘤的生长或手术切除之后。其他导致损伤的原因可能包括创伤性脑损伤、中风或因感染引发的炎症。患者在肿瘤切除或其他损伤发生后的六到十二个月内，会出现体重快速增加、能量消耗减少以及贪食症，最终导致严重肥胖。

Rhythm公司估计，在美国约有5000至10000人患有下丘脑肥胖，在欧盟则约有3500至10000名患者，而在日本约有5000至8000名患者。（由于颅咽管瘤报告频率较高，患病率比美国和欧洲高2~3倍。）目前尚无药物获批专门用于治疗下丘脑肥胖。

【Zafgen公司曾开发一种甲硫氨酸氨基肽酶2（MetAP2）抑制剂Beloranib通过抑制甲硫氨酸氨肽酶2来减少饥饿感并促使身体利用储存的脂肪作为能量来源。尽管早期临床试验显示了希望，但由于安全问题，Beloranib研发终止。】

MC4R通路作为瘦素介导的能量稳态调控网络的一部分，对控制食物摄取和能量消耗至关重要，使其成为治疗的重要靶点。这条位于下丘脑的神经内分泌通路是能量平衡调节中的关键组成部分，观察发现该通路中不同位置的单基因变异可能导致早发性严重肥胖。

在正常情况下，POMC（前阿黑皮素原）神经元会被脂肪和饱腹信号（包括瘦素）激活。POMC神经元产生一种蛋白质，这种蛋白质由PCSK1酶加工生成黑素细胞刺激激素（MSH），即MC4R的天然激动剂。当上游基因变异、创伤性损伤或病变破坏这一通路时，可能导致MC4R激活不足及其下游信号传导的减弱，其结果可能是贪食症、能量消耗减少以及严重肥胖。

与普通肥胖症不同，罕见的MC4R通路疾病主要特征是严重肥胖和贪食症，这是一种病理性且无法满足的饥饿感，会导致对食物的极度专注以及极端的觅食行为。对于这类疾病患者，生活方式干预收效甚微。

在全球数亿肥胖人群中，Rhythm专门为一部分患有贪食症的群体开发疗法，该公司2017年IPO，截至2024年底在全球拥有283名员工。

Rhythm拥有专注于肥胖的DNA测序数据库，截至2024年底，该数据库约有10万个测序样本，是同类数据库中规模最大的之一。这一独特资源推动了Rhythm的研究，并为罕见MC4R通路疾病的科学提供了前沿见解。该DNA测序数据库能够检测可能导致罕见MC4R通路疾病发展的基因变异。

为了确认这些遗传数据的临床意义，Rhythm部署了创新的转化研究策略，包括大规模生化筛选研究和遗传流行病学分析，以理解观察到的基因变异的功能和临床相关性。该公司团队已经确定了超过100个可能与MC4R通路有关的基因。

Setmelanotide就是Rhythm的核心资产，旨在治疗由罕见MC4R通路疾病引起的暴食和严重肥胖。该药是首个在美国、欧盟、英国、加拿大及其他多个国家和地区上市用于治疗某些罕见的MC4R通路疾病的疗法，2020年11月在美国首次获批，商品名IMCIVREE^®，目前已在超过15个国家获得市场准入。

在美国，Setmelanotide适用于2岁及以上Bardet-Biedl综合征（BBS）或前阿片黑素细胞皮质激素（POMC）、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 1型（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）缺乏症导致的综合征性或单基因肥胖的成人和儿童患者，用于减少过多体重并长期维持减重效果。在欧盟和英国，Setmelanotide适用于治疗与基因确诊的BBS或双等位基因功能丧失型POMC（包括PCSK1缺乏症或双等位基因LEPR缺乏症）相关的肥胖及控制饥饿感，适用人群为2岁及以上的成人和儿童。

在此次Setmelanotide针对获得性下丘脑肥胖症的关键3期TRANSCEND试验取得积极顶线结果之后，Rhythm预计将在2025年第三季度围绕该适应症在美国和欧盟完成监管递交。

今年3月，Setmelanotide在日本获得孤儿药资格认定，用于治疗下丘脑肥胖。2025年第一季度，Rhythm完成了获得性下丘脑肥胖全球3期试验中一个补充的12名日本患者队列的入组工作，旨在推动Setmelanotide在日本用于这一罕见疾病的潜在注册，预计将在2026年第一季度获得顶线数据。Rhythm还计划在日本自建团队，为下丘脑肥胖适应症的潜在注册做准备。

图源：摩熵医药数据

此外，Rhythm在正在进行的全球试验中增加了一个独立的子研究，以评估Setmelanotide在先天性下丘脑肥胖患者中的疗效。

除了下丘脑肥胖，Rhythm围绕Setmelanotide开展了关键3期EMANATE试验，该研究旨在评估Setmelanotide针对POMC/PCSK1基因杂合变异、LEPR基因变异，以及SRC1基因或SH2B1基因的某些特定变异的肥胖患者的疗效，今年年初完成了患者招募，预计2026年上半年报告主要数据。

另外，Rhythm今年年初还启动了一项Setmelanotide治疗Prader-Willi综合征（PWS）的新的2期研究，增加了给药剂量并延长了治疗时间。PWS俗称小胖威利综合征，也是一种无法控制食欲的罕见病。这些研究可能会为Setmelanotide带来更大的市场机会。

据摩熵医药数据显示，Setmelanotide最早是由法国的益普生（Ipsen）研发。

2010年2月，Rhythm Pharmaceuticals的前母公司Rhythm Holding从益普生引进了Setmelanotide（研发代号BIM-22493），同时还引进了一款胃饥饿素激动剂Relamorelin（BIM-28131），益普生当时收购了Rhythm 17%的股权，并获得一个董事会席位。

2013年3月，Rhythm Holding进行了重组，将Setmelanotide转让给子公司Rhythm Pharmaceuticals（当时名为Rhythm Metabolic）。胃饥饿素激动剂Relamorelin项目则转让给了另一家子公司Motus Therapeutics，2016年Relamorelin项目连同Motus Therapeutics以2亿美元出售给了艾尔建。

2021年12月，琅钰集团（RareStone）和Rhythm Pharmaceuticals宣布达成独家许可协议，双方将携手在中国市场开发和商业化用于治疗一系列罕见遗传性肥胖疾病的治疗药物IMCIVREE^®（Setmelanotide）。根据许可协议，琅钰集团将向Rythmn以现金和股票形式支付预付款以及与开发和商业化相关的里程碑付款，并基于中国市场年销售净额向Rythmn支付销售分成。

不过在2025年3月，Rhythm宣布终止与琅钰集团的协议，重新获得IMCIVREE^®（Setmelanotide）在中国的许可权。根据协议，Rhythm已同意向琅钰集团偿还630万美元现金，并同意归还根据原始协议收购的所有琅钰集团股份，且不附带任何额外条件。

除了Setmelanotide之外，Rhythm还有两个处于早期研发阶段的MC4R激动剂正在临床开发中：RM-718，为Rhythm自主研发，设计为每周一次给药；Bivamelagon（前称LB54640），一种口服小分子化合物。这些在研药物的设计目标是高度选择性地作用于MC4R和MC1R，而避免引起皮肤色素沉着。

Rhythm在2025年第一季度完成了评估Bivamelagon治疗获得性下丘脑肥胖的2期临床试验的患者入组工作，预计将在2025年下半年获得初步数据。对于RM-718，公司预计将在2025年第一季度启动1期试验的C部分，以评估这种每周一次给药的MC4R激动剂在获得性下丘脑肥胖患者中的疗效，目标是在2025年下半年获得初步数据。

据摩熵医药数据显示，MC4R激动剂Bivamelagon（前称LB54640）是由Rhythm于2024年1月从韩国LG化学引进，用于治疗下丘脑肥胖，交易结束时，LG化学将获得4000万美元现金和2000万美元的Rhythm股权。LG化学将有资格获得高达2.05亿美元的监管和销售里程碑付款以及特许权使用费。与已上市的Setmelanotide采用注射给药不同，Bivamelagon是小分子化药，可口服。

图源：摩熵医药数据

此外，Rhythm还在2023年2月收购了荷兰制药公司Xinvento，获得先天性高胰岛素血症（CHI）项目资产。收购完成后，Xinvento创始人Claudine van der Sande女士加入Rhythm，担任副总裁并领导CHI项目。预计将在2025年提名一个候选药物。

Rhythm曾在2016年1月与Camurus签订了一项许可协议，使用Camurus的药物递送技术FluidCrystal^®来配制其核心资产Setmelanotide的长效周注射制剂（当前为每日注射），但为了推进RM-718项目开发，Rhythm暂停了该长效制剂的开发。如果RM-718显示出积极的疗效和安全性结果，公司将终止Setmelanotide长效周注射制剂开发。

据披露，Setmelanotide长效周注射制剂此前已完成一项3期试验。目前Rhythm正与监管机构合作，以应对因停止开发该周注射制剂而产生的影响，该制剂曾是公司在欧盟（及英国）儿科研究计划（PIP）的一部分。2025年1月，Rhythm提交了修改PIP的请求，旨在删除周注射制剂相关的部分，预计将在2025年第二季度收到决定。

Rhythm的核心产品Setmelanotide（IMCIVREE^®）从2021年第一季度开始商业化销售，到2024年底累计为公司带来了约2.276亿美元的销售收入。

2024全年，Setmelanotide（IMCIVREE^®）销售收入1.301亿美元（74%来自美国），同比增长68%，上一年同期为7740万美元（77%来自美国）；Rhythm公司全年R&D费用为2.38亿美元，同比增长76%，上一年同期为1.35亿美元，主要是由于引进了LG化学的资产，以及临床开发支出；全年SG&A费用为1.443亿美元，同比增长23%，上一年同期为1.175亿美元。

截至2024年12月31日，Rhythm公司持有现金等价物和短期投资为3.206亿美元，另外，公司在2024年10月和2025年1月期间通过ATM股权发行计划筹集了约7500万美元的总收益，现金流跑道延长到2027年。到2025年4月底，该公司总市值约为40亿美元。