肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），常被称为“渐冻症”，高居于世界五大绝症之首，承载着常人难以想象的沉重-每10万人中约2.5人罹患此疾，确诊后平均生存期仅3至5年。它如同无形的冰霜，从肢体末端悄然蔓延，逐渐侵蚀行动之力，直至全身被困于静止的牢笼，每90分钟，就有一个生命在它的冰冷中悄然逝去。这被定义为“绝症”的罕见疾病，不仅让患者深陷无望的寒冬，也让医者常常感到力不从心。2026年伊始，与渐冻症顽强抗争六年的蔡磊，借助眼控仪在个人微博上发布了一封致所有病友的新年公开信。信中的每一字、每一行，都凝聚着不懈的坚守与未灭的希望。这不仅是他对自身病情的坦然面对，更是代表所有罕见病患者向世界发出的深情呼唤：我们从未低头放弃，也渴望被这世界，温柔相待。Comprehensive Overview of ALS: Diagnosis, Treatment, Pathophysiology, and Genetic
一、ALS的破冰之路：从绝症到希望的攻坚历程
每一次微小的科学发现，都在为渐冻的躯体注入一丝暖流。从束手无策到精准打击，医学界正在重新定义这场与时间的赛跑。ALS科研的最大困境之一，是患者数据零散、样本量不足。过去全球范围内缺乏规模化的患者队列，导致药物研发就像“盲人摸象”。蔡磊搭建的“渐愈互助之家”，用6年时间汇聚了1.8万名患者的真实数据，构建起全球最大的渐冻症科研数据平台与生物银行。2024年，蔡磊团队果断启动“渐冻症AI科研大脑”，这个智能体以百倍于人力的效率日夜运算：它快速梳理文献中的核心结论，筛选出具有潜在疗效的化合物，预测药物作用机制，更首次验证了“骨髓移植免疫重建”等此前未被重视的潜在治愈路径。AI的赋能不仅缩短了科研周期，更打破了学科壁垒，让神经科学、免疫学、药理学等多领域知识实现跨界融合，为ALS研究开辟了全新的探索方向。2025年底，蔡磊团队的成果让整个领域振奋：联动全球60余个科研团队、50多家生物公司，推动15条药物管线进入临床转化。如今的ALS攻坚之路，早已不是某个人、某个团队的孤军奋战，而是一场跨越国界、跨越领域的全民战役。
二、疾病认知：从混沌到清晰，破解疾病的共同密码
2025年《柳叶刀・神经病学》刊登四篇全球顶尖科学家领衔的里程碑综述，标志ALS认知达新高度。系统解构SOD1、FUS、C9orf72、TARDBP四大核心致病基因，宣告ALS治疗从“盲目试错”进入“机制导向”精准时代。核心揭示：97%以上病例最终指向共同病理特征：TDP-43蛋白胞质异常聚集且核内丢失，即ALS“共同终末通路”。但初始病变各异：SOD1突变致蛋白错折叠聚集产生细胞毒性；FUS异常扰乱RNA结合蛋白液-液相分离并固化为有害聚集体；最常见的C9orf72六核苷酸重复扩增通过多重毒性（毒性RNA、异常二肽重复蛋白、基因功能不足）作用；最终这些初始病变均引发TDP-43病理改变，导致RNA代谢全局紊乱及新的神经毒性。这一从“混沌”到“清晰”的认知飞跃，特别是对四大基因如何启动并汇聚于TDP-43通路的深刻理解，为所有后续的精准治疗。无论是针对特定基因的“精确打击”，还是针对共同通路的“广谱策略”-奠定了不可动摇的科学基石。它意味着，未来的药物开发不再是无的放矢，而是基于一张日益精密的疾病路线图展开的定向攻坚。
三、治疗演进：在突破与反思中走向多元化
治疗策略的演进与监管科学的进步相辅相成。过去五年（2020-2025），美国FDA的审批动态成为观察这一领域最生动的窗口，其中充满了里程碑式的胜利与令人深思的挫折，共同勾勒出治疗格局的多元化与复杂性。
1.基础用药：为患者争取“时间窗口”
第一代ALS治疗药物利鲁唑和依达拉奉，虽无法逆转疾病，却为患者争取了宝贵的“时间窗口”。利鲁唑通过抑制谷氨酸释放，减少运动神经元损，长期随访显示，发病早期(症状出现<12个月)开始用药的患者，5年生存率比延迟用药者高18%；依达拉奉则能清除体内自由基，减轻氧化应激反应，减缓患者功能衰退约33%。2022年，依达拉奉口服制剂获FDA批准，彻底改变了此前静脉输液的给药方式，患者可居家用药，极大提升了治疗的便利性与依从性。在ALS尚无根治手段的当下，利鲁唑和依达拉奉为患者争取更多有质量的的生存时间。
2.精准靶向：首款基因疗法的历史性突破
2023年，历史性的曙光降临。针对SOD1基因突变的反义寡核苷酸药物Tofersen（Qalsody）获得FDA加速批准。这不仅是全球首款针对ALS特定遗传病因的疗法，其批准依据更具革命性意义：FDA基于生物标志物神经丝轻链蛋白（NfL）水平的显著降低，认可其作为预测临床获益的替代终点。此举为未来ALS药物的研发开辟了加速通道。
3.反思与警醒：明星药物撤市的深刻一课
科学探索的道路从非坦途，2024年明星药物Relyvrio（苯丁酸钠和牛磺酸二醇，AMX0035）的主动撤市，给整个领域上了沉重而深刻的一课。这款旨在保护神经元线粒体的小分子复方药物，曾在2022年基于II期研究数据和患者组织的强烈呼吁，凭借FDA的“监管灵活性”获批上市。然而，随后的关键确证性III期试验（PHOENIX）却未能达到延缓病情进展或改善生存率的主要终点。2024年4月，研发公司Amylyx宣布主动将其从美国及加拿大市场撤市。这一“上市-验证-撤市”的全过程，虽充满悲情，却深刻体现了科研界对科学事实的敬畏：无效的药物不应消耗患者宝贵的时间与希望，也再次凸显了确证性临床试验在药物研发中的绝对重要性。
4.干细胞疗法：从“细胞替代”到“因子输送”的思路转型
早期干细胞疗法在ALS治疗中，核心思路是“细胞替代”—即通过移植干细胞，使其在患者体内分化为受损的运动神经元或神经胶质细胞，直接替换因疾病死亡的细胞，从而恢复神经功能。这一思路曾因“直接修复受损组织”的理论潜力备受关注，美国Brainstorm Cell Therapeutics公司的NurOwn疗法便是该阶段的代表性研究之一，尽管NurOwn疗法早期进展顺利，但关键的三期临床试验未能明确达到主要疗效终点，导致证据强度不足以说服FDA专家委员会。这场“审批悲剧”也暴露了“细胞替代”策略在应对ALS复杂病理时的局限性。NurOwn疗法的受挫并未使干细胞疗法退出ALS治疗探索，反而推动科研界对其作用机制进行重新审视，实现了从“细胞替代”到“因子输送”的思路转型。这一转变根植于对干细胞功能的深度理解：其核心价值不再被视为直接替换损伤细胞的“种子”，而是作为分泌神经营养因子的“生物工厂”。基于此，自2025年以来，中、日等国已启动多项早期临床研究，重点关注干细胞外泌体这一天然递送系统，旨在通过其为受损神经元提供修复支持，探索更安全、精准的治疗新路径。如今，ALS的治疗格局已形成多元互补的体系：传统基础用药利鲁唑和依达拉奉（尤其是口服剂型）仍是改善患者生存与功能的基石；以Tofersen为代表的精准靶向治疗，证明了基因靶向的可行性（虽仅适用于约2%的患者）；无创呼吸支持与肠内营养等综合支持治疗，则是延长患者生存、提高生活质量的绝对核心。监管的审慎与适度宽容，药物研发的成功与失败，共同构成了推动ALS治疗向前发展的双轮驱动。
四、脑机接口（BCI）：打破“闭锁”，重新连接“被禁锢”的心灵
ALS病情发展到晚期，患者可能陷入“闭锁综合征”—意识完全清醒，却无法控制任何一块肌肉来表达，如同灵魂被囚禁于躯体之内。脑机接口技术，正成为打破这重沉默枷锁、重建思维与外界桥梁的关键之光。全球范围内，脑机接口技术应用已取得令人瞩目的进展。2024至2025年间，马斯克创立的Neuralink公司为多位受试者（包括ALS患者）成功植入脑机接口设备。术后，他们仅凭意念便能操控光标移动、进行简单游戏，甚至编辑文字、发布社交媒体动态，重新夺回了表达自我、参与世界的基本权利。中国的研究团队也在这一领域迈出了坚实的一步。2024年初，清华大学与首都医科大学宣武医院联合宣布，通过自主研发的半侵入式脑机接口系统（NEO），在全球首例植入式硬膜外电极脑机接口辅助治疗颈髓损伤引起的四肢截瘫患者的研究中，取得了突破性进展。这一成果也为脑机接口技术在ALS晚期患者中的应用，提供了重要的技术参考。
商业浪潮下，守护罕见病的生命重量
在医药行业追逐“爆款药”市场红利的浪潮中，ALS这类“高难度、低回报”的罕见病领域，似乎常常成为被遗忘的角落。一款创新药物的研发，平均耗时10年以上，成本超20亿美元，而渐冻症的全球患者总数不过数十万-即便是针对性药物成功上市，其商业回报也远不及肿瘤药、慢性病药。对于需要对股东负责的大型药企而言，“优先布局高确定性、大市场”的赛道，成为了理性的商业选择。这并非行业的冷漠，而是医药研发难以挣脱的现实枷锁。但当商业利益的天平向“大市场”倾斜时，我们不应忘记，每一个罕见病的数字背后，都是一个在痛苦中挣扎的鲜活生命，都是一个濒临破碎的家庭。生命的重量，从来不该在商业利益面前被稀释。如今，ALS的攻坚之战仍在继续，治愈的药物或许还在远方，但蔡磊的坚守、科研人员的突破、监管政策的完善、技术手段的创新，都在为渐冻症患者汇聚着希望的光芒。正如那句“未到绝境处，彼岸花不开”，我们有理由相信，在不久的将来，随着更多创新成果的落地，ALS患者终将迎来“解冻”的曙光。
- Current potential therapeutics of amyotrophic lateral sclerosis
- Amyotrophic lateral sclerosis caused by SOD1 variants: from genetic discovery to disease prevention
- Amyotrophic lateral sclerosis caused by hexanucleotide repeat expansions in C9orf72: from genetics to therapeutics
- Amyotrophic lateral sclerosis caused by FUS mutations: advances with broad implications
- Amyotrophic lateral sclerosis caused by TARDBP mutations: from genetics to TDP-43 proteinopathy
- Amyotrophic Lateral Sclerosis: Insights and New Prospects in Disease Pathophysiology, Biomarkers and Therapies
- Brain–computer interface restores naturalistic speech to a man with ALS
- Pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis
