技术 “破冰”！PEG同系物单杂小于0.1%！晨辰医药实现高纯度单分散PEG的规模化生产

2026/3/23 17:26:14
by 摘自药融圈

单分散PEG作为成药性修饰工具或连接子（linker）广泛应用于小分子、多肽、核酸、蛋白等前沿药物领域。因为合成和分离的难度，之前市售单分散PEG中同系物杂质含量较高，批间波动性大，这给相应药品的安全性带来了风险。近期，中国NMPA及美国FDA都出台了相应的指导原则，明确了XDC药物中的PEG的连接子需按照小分子化学药物的要求进行质量控制，相关研究参考ICH系列指导原则开展，这意味着其同系物杂质也需要按ICH Q3A的鉴定限（0.10%）与界定限（0.15%）进行研究和控制。晨辰医药历经多年的沉浸式研发，成功攻克了PEG同系物杂质控制和纯化的关键技术难题，已实现规模化生产各类高纯度单分散PEG及其衍生物产品。晨辰医药生产的单分散PEG4~PEG12同系物杂质小于0.10%，PEG16~PEG24同系物杂质小于0.15%，质量远高于其它市售产品，这既满足了当前注册评审的法规要求，也提高了相应药物的疗效和安全性！

单分散PEG定义及用途

聚乙二醇（PEG）按分子量及分布可分为多分散PEG和单分散PEG。相较于传统多分散PEG，单分散PEG是分子量与构型明确的纯化合物，批次间重复性好，安全性显著提高。单分散PEG现已成为药物成药性修饰的关键工具，广泛应用于小分子、多肽、核酸等多类药物的修饰，具有提高水溶性、增强稳定性、降低免疫原性、延长半衰期、降低肝肾毒性等多重功能；同时单分散PEG还常作为关键连接子（linker）广泛应用于XDC、PROTAC等前沿药物领域。

单分散PEG关键质量属性--同系物杂质控制

单分散PEG理论具有单一分子量特性，但受限于合成工艺与分离技术，同系物杂质（少或多乙二醇单元的杂质）具有很高的引入风险。有研究表明，PEG同系物杂质对药物核心性质影响显著，过高的同系物杂质的引入，可能导致药效、药代及安全性发生显著变化^1~6。同时，PEG同系物杂质具有强传递性，与多肽、核酸、蛋白等对接后，后续中间体及API的纯化工艺对相应同系物传递杂质几乎没有去除能力, 甚至在后续中间体及API中都无法检测相应同系物杂质。因此，注册申报往往要求在作为起始物料或中间体的PEG砌块中即对同系物杂质进行透彻研究和严格控制，同系物杂质越低，相应药物的安全性风险越低。

单分散PEG的合成工艺一般是通过短链的PEG相互对接逐步扩链的，链越长，同系物杂质积累越大，且通过分离纯化去除的难度也越大。比如PEG24及相关衍生物，市面上供应产品中的PEG23杂质一般在0.5%~5%高含量的范围，且批次间含量波动大，这给用药安全带来了风险。根据近期国家药品监督管理局药品审评中心发布的《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》⁷，在XDC药物中，基于PEG的连接子需要按小分子类别提交申报资料，其质量研究参考化学药物相关指导原则开展（如ICH Q3A/Q3B）。FDA 也发布了《Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates, Guidance for Industry》⁸，该指南提出了：对于未偶联载荷、连接子以及任何具有药理活性的产物，其QT间期延长风险的表征应参照小分子药物的评估进行。ICH Q3A对化学药品杂质的鉴定与毒理研究设有极其严格的阈值，鉴定限0.10%，界定限0.15%，这意味着PEG同系物杂质的研究和控制将面临着极大的挑战。若单分散PEG同系物杂质能小于0.15%（最好小于0.10%），将极大地降低相应CMC研究的难度及注册风险！

实现高纯度单分散PEG的规模化生产

晨辰医药具有强大的合成与分离技术能力，历经近5年的研发，成功攻克了PEG同系物杂质控制和纯化的关键技术难题，在不提高生产成本的前提下，实现规模化生产超高纯的各类单分散PEG及其衍生物产品，PEG4~PEG12同系物杂质小于0.10%，PEG16~PEG24同系物杂质小于0.15%！

晨辰产品PEG12与国内外竞品的HPLC纯度谱图对比

晨辰产品PEG24与国内外竞品的HPLC纯度谱图对比

上图为晨辰医药代表性PEG12与PEG24产品与国内外竞品的HPLC谱图对比，同系物杂质检出量有天壤之别。

晨辰医药技术“破冰”，解决了目前生物医药行业对高品质单分散PEG原材料的迫切需求，即提高了相应的药物的安全性，也满足了现行药物CMC注册申报的法规要求。

参考文献：
1、Drug Development through Modification of Small Molecular Drugs with Monodisperse Poly(ethylene glycol)s. Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1364-1372.

2、Beyond the Rule of 5: Impact of PEGylation with Various Polymer Sizes on Pharmacokinetic Properties, Structure−Properties Relationships of mPEGylated Small Agonists of TGR5 Receptor. J. Med. Chem.2021,64,1593-1610

3、Optimization of PEGylated KL4 Peptide for siRNA Delivery with Improved Pulmonary Tolerance. Mol. Pharmaceutics 2021, 18, 6, 2218–2232.

4、Effect of pegylation on pharmaceuticals. Nat Rev Drug Discov 2, 214–221 (2003).

5、CN101805343B/US20050136031 A1

6、Application of Monodisperse PEGs in Pharmaceutics: Monodisperse Polidocanols. Mol. Pharmaceutics 2017, 14, 10, 3473–3479

7、国家药品监督管理局药品审评中心. (2024). 抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则. (2024年第14号通告).

8、U.S. Food and Drug Administration. (2024, March). Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates Guidance for Industry.

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